SINDROME OVAIO POLICISTICO

Che cos’è la Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS)?

La sindrome dell’ovaio policistico o policistosi ovarica colpisce circa il 10% delle donne in età riproduttiva, è un disordine endocrino ed è la principale causa di infertilità legata ad anovularità (non-ovulazione) cronica.
L’eziopatogenesi della PCOS è di tipo multifattoriale e le cause sono sconosciute. A prescindere da quale sia l’evento iniziale che innesca la sindrome, questa è caratterizzata da:pcos

  • insulino resistenza
  • inperandrogenismo (alti livelli di androgeni)
  • oligoanovulazione
  • dislipidemia (alti livelli di colesterolo e trigliceridi)
  • obesità
  • disturbi dell’umore

 

Ognuna di queste alterazioni metaboliche se non controllata produce effetti a lungo termine.
In particolare, l’iperandrogenismo è la principale causa delle manifestazioni cliniche della PCOS.Studi scientifici hanno dimostrato come l’iperandrogenismo sia causato dagli alti livelli di insulina, ipotizzando quindi che l’insulino resistenza sia tra le principali cause di insorgenza della sindrome.

Attualmente la diagnosi di PCOS viene posta in base a linee guida proposte nel 2003 dal RotterdamESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) /ASRM (American Society or Reproductive Medicine) PCOS Consensus Workshop Group. In questo meeting fu deciso che la diagnosi di PCOS si basasse sulla presenza di almeno due dei seguenti criteri:

  • oligo-anovularietà
  • iperandrogenismo (clinico o biochimico)
  • ovaio policistico (riscontrabile all’esame ecografico)

Inoltre vanno esclusi: iperplasia surrenale congenita, sindrome di Cushing e tumori surrenalici o ovarici secernenti androgeni.

Nell’80 % dei casi si osserva un accrescimento bilaterale delle ovaie (aumento del volume >10 ml),

con la presenza di più di 12 follicoli sottocorticali con un diametro fra i 2-9 mm e circondati da una

trama densa. La presenza di ovaie policistiche è uno dei criteri diagnostici, ma la sua presenza non è indispensabile.

IL TRATTAMENTO DELLA SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO

Le donne affette da PCOS hanno un più alto rischio di sviluppare diverse patologie quali:

ipertensione, obesità, diabete, malattie cardiovascolari, il cancro endometriale, diabete gestazionale, etc, pertanto il trattamento non deve solo concentrarsi sulla riduzione dell’acne o sulla regolarizzazione del ciclo. Il trattamento ideale deve avere un effetto più globale con obiettivi a lungo termine. La PCOS è una condizione cronica che spesso richiede il monitoraggio permanente. La diagnosi e il trattamento precoci sono essenziali per evitare potenziali rischi a lungo termine.

Sfortunatamente ad oggi non esiste una cura definitiva per la PCOS questo ha portato allo sviluppo di diversi approcci terapeutici basati sui sintomi e sull’età riproduttiva della donna.

In pazienti PCOS affette già da obesità il primo apporccio “terapeutico” prevede il controllo del peso e la dieta:

  • Leggero esercizio fisico (≥ 30 minuti / giorno);
  • Dieta equilibrata (riduzione del grasso ≤ 30% di grassi saturi e zuccheri, fibre e grassi polinsaturi in aumento);
  • Perdita di peso con una riduzione delle calorie (nei casi di obesità con BMI> 25);
  • Riduzione di stress psicosociale;
  • Smettere di fumare;
  • Evitare alcol e caffeina.

La correzione delle anomalie metaboliche deve essere il primo obiettivo di una corretta terapia.

L’approccio terapeutico che risponde nel modo migliore a questa necessità è l’uso di agenti insulino-sensibilizzanti.

Questa classe di composti riescono ad aumentare l’azione dell’insulina riducendo l’insulino resitenza e l’iperinsulinemia. Questo si traduce in una riduzione dei livelli sierici di androgeni e ad un normalizzazione dei livelli lipidici e della gonadotropina.

Clinicamente, il trattamento con agenti insulino sensibilizzanti è anche capace di ridurre irsutismo ed acne. Inoltre, normalizza la pressione arteriosa e regolarizza il ciclo mestruale. Infatti, questo tipo di approccio terapeutico riesce a ripristinare la normale ovulazione aumentando le probabilità di una gravidanza. Clinicamente, questo trattamento è utilizzato per ottenere una crescita ridotta dei peli facciali e del corpo, migliorare l’acne, la normalizzazione della pressione arteriosa, perdita di peso e di regolazione del ciclo mestruale per ripristinare la normale ovulazione e la fecondazione.

I principali agenti insulino sensibilizzanti sono la metformina e i glitazoni (roziglitazona, pioglitazone). Questi sono farmaci molto diffusi per il trattamento del diabete di tipo 2 (non insulino-dipendente). In pazienti diabetici questi composti sono capaci di diminuire la glicemia, mentre, quando somministrati a persone sane inducono solo una riduzione dei livelli di insulina. L’agente insulino sensibilizzante più comunemente usato nel trattamento della PCOS è la metformina. Tuttavia, il meccanismo d’azione di questo farmaco non è completamente conosciuto, inoltre mancano dati sulla sicurezza in gravidanza.

La metformina inibisce la produzione epatica di glucosio e aumenta la sensibilità all’insulina dei tessuti periferici. Riduce le concentrazioni di insulina, riduce l’attività del citocromo P450c17 ovarico e surrenale (enzima chiave nella sintesi degli androgeni), diminuisce i valori di androgeni circolanti, ripristina ciclicità mestruale e la funzione ovarica. Gli effetti collaterali più comuni associati alla terapia con metformina sono di tipo gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale …), questo induce molti pazienti ad abbandonare il trattamento.

Negli ultimi anni, anche l’inositolo è stato classificato come agente insulino sensibilizzante. Infatti, ricerche condotte dal Prof. Larner hanno dimostrato come due isomeri dell’inositolo, myo-inositolo e D-chiro-inositolo, siano fondamentali per trasmettere il segnale dell’insulina.

In un primo studio nel 1999 Nestler utilizzo 1,2g al giorno di D-chiro-inositolo per 8 settimane per il trattamento della PCOS con risultati molto promettenti. Sfortunatamente in uno studio successivo nel 2008 non fu capace di confermare i risultati ottenuti precedentemente. Parallelamente, una ricerca tutta Italiana ha studiato gli effetti del myo-inositolo sulla PCOS. In particolare, gli studi condotti prevedevano la somministrazione di 2g due volte giorno di myo-inositolo per 3 o per 6 mesi. Inoltre, il myo-inositolo può essere tranquillamente assunto durante la gravidanza; infatti, in studi recenti si è visto come l’assunzione di myo-inositolo potrebbe prevenire quei difetti del tubo neurale sui quali l’acido folico è inefficacie.

L’assunzione di agenti insulino sensibilizzanti si è dimostrata particolarmente efficace nel trattare sia i sintomi più visibili della sindrome: oligo-amenorrea, irsutsmo, alopecia ed acne; sia i sintomi più profondi i cui effetti sarebbero diventati visibili nel tempo: insulino resistenza, iperinsulinemia, irsutismo e dislipidemia. Sulla base di questi dati scientifici è nato INOFOLIC®.

Infatti il myo-inositolo contenuto al suo interno agisce come insulino sensibilizzante. L azione insulino sensibilizzante del myo-inositolo è capace di regolare le alterazioni metaboliche e ormonali tipiche della PCOS, indurre l’ovulazione, regola il ciclo mestruale e migliora la qualità ovocitaria. Clinicamente, questo trattamento è utilizzato per ottenere una crescita ridotta dei peli facciali e del corpo, migliorare l’acne, la normalizzazione della pressione arteriosa, perdita di peso e di regolazione del ciclo mestruale per ripristinare la normale ovulazione e la fecondazione.

Studi recenti hanno anche dimostrato che INOFOLIC® può essere assunto insieme alla pillola contraccettiva.

Esistono diverse teorie riguardo l’eziopatogenesi; attualmente quella accettata è che la PCOS sia causata da un’alterazione endocrino-metabolica multifattoriale e poligenica che genera manifestazioni cliniche e biochimiche eterogenee. Le alterazioni endocrino metaboliche modificano l’espressione dei geni che regolano l’asse ipotalamico pituitario ovarico e la resistenza all’insulina causando l’iperandrogenismo.

Ci sono prove di una “familiarità” della sindrome: circa il 50% delle madri di pazienti affette da PCOS soffrivano della stessa patologia. Sembra che le donne affette da PCO soffrano di:

Alterazioni dell’asse ipotalamico pituitario ovarico: un aumento dell’attività dell’ipotalamo produce un maggiore numero di impulsi del’ormone che regola il rilascio delle gonadotropine (GnRH); questo induce un aumento dell’LH e la successiva alterazione del rapporto LH/FSH. L’aumento dell’LH induce infine la sintesi di androgeni a livello delle ovaie. Resistenza all’azione dell’insulina: si ipotizza che un’alterazione post-recettoriale dell’insulina riduca la capacità della cellula di utilizzare il glucosio, questo causa un accumulo di glucosio nel sangue (iperglicemia) a cui fa seguito un’iperinsulinemia (alti livelli di insulina nel sangue) compensatoria.

Diagnosticare la PCOS a volte risulta difficile, infatti, i segni ed i sintomi sono eterogenei e possono modificarsi durante il tempo.

Storia medica:

  • Alterazioni mestruali, oligomenorrea/amenorrea
  • Infertilità per anovulazione
  • Aborti precoci (nelle donne con PCO si è osservata una maggiore incidenza di aborti nel primo
  • trimestre nel 30/40% dei casi)
  • Depressione e ansia, perdita di autostima
  • Precedenti familiari, alopecia, diabete e malattie cardiovascolari.
Esame fisico:

  • Segni di iperandrogenismo cutaneo, irsutismo ad apparizione prepuberale e/o seborrea e/o acne
  • e/o alopecia androgena. Si sospetta PCO davanti ad un’acne che inizia o peggiora nell’età adulta oche non risponde ai trattamenti abituali.
  • Sovrappeso o obesità

Acanthosis nigricans (macchie cutanee a insulino-resistenza e iperinsulinemia)

Le donne affette da PCOS, a causa delle alterazioni metaboliche di cui soffrono, hanno un aumentato rischio di complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari. Infatti, queste donne presentano una prevalenza di infarto del miocardio sette volte maggiore a donne sane della stessa età; la cardiopatia ischemica rimane la principale causa di morte.

La resistenza all’insulina è riconosciuta essere un fattore di rischio cardiovascolare da sola o associata all’iperandrogenismo.

Infatti, se non si interviene sulla resistenza all’insulina questa può portare a:

  • Obesità
  • Dislipidemia: Aumento dei trigliceridi, alti livelli di LDL e bassi di HDL
  • Iperomocisteinemia
  • Ipertensione arteriosa
  • Aterosclerosi precoce
  • Sindrome metabolica
  • Diabete mellito di tipo 2

In particolare, obesità, iperandrogenismo e sterilità aumentano il rischio di cancro al seno, nelle pazienti PCOS. Inoltre, la stimolazione continua degli estrogeni a livello endometriale, senza inibizione ndotta dal progesterone, insieme ad altri fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete) aumentano il rischio di insorgenza del cancro dell’endometrio.

Una evidenza chiara della PCO come fattore di rischio indipendente per il cancro ovarico non è ancora stata trovata, gli studiosi ipotizzano che un eventuale aumento del rischio può essere dovuto a fattori concomitanti come l’obesità, l’anovulazione, l’infertilità e trattamenti ormonali per l’infertilità.

Il PCO è un disturbo endocrino-metabolico la cui origine è poco chiara ed in cui la resistenza all’insulina occupa un ruolo molto importante. Dal 50 al 70% delle donne con PCO, indipendentemente dal loro peso, mostrano una resistenza all’insulina (IR).

La resistenza all’insulina riduce la capacità della cellula di utilizzare il glucosio, questo causa un accumulo di glucosio nel sangue (iperglicemia) a cui fa seguito un’iperinsulinemia (alti livelli di insulina nel sangue) compensatoria.

Per capire meglio le conseguenze della resistenza all’insulina, occorre conoscere meglio le differenti funzioni dell’insulina nell’organismo, in particolare l’azione dell’insulina sul metabolismo dei carboidrati, grassi e proteine.

Insulina L’insulina è un ormone prodotto dalle cellule beta del pancreas. La sua produzione è regolata principalmente dai livelli di glucosio nel sangue.

Quando la concentrazione di glucosio è alta, la secrezione di insulina aumenta; quando il glucosio nel sangue diminuisce, anche la produzione e la secrezione di insulina diminuiscono.

L’insulina esplica la sua funzione legandosi al suo recettore (una proteina situata nella membrana cellulare). Il legame innesca dei processi biologici (trasduzione del segnale) di cui l’inositolo è un componente fondamentale.

Funzioni dell’insulina

  1. Permette l’introduzione del glucosio nelle cellule
  2. Permette l’entrata di altri composti nelle cellule
  3. Effetti sul metabolismo cellulare

Insulino Resistenza nella PCOS

L’IR si definisce come una situazione metabolica caratterizzata da una riduzione dell’efficaciadell’insulina in alcuni tessuti bianchi come il muscolo e tessuto adiposo = diminuzione della   sensibilità all’insulina.

La resistenza all’insulina non è un sintomo necessario per diagnosticare il PCO, in quanto non esiste nessuna prova o determinazione affidabile di causa-effetto.

Nonostante IR non faccia parte dei criteri diagnostici, la verifica dei livelli di glicemia, dell’insulina a digiuno e dell’SHGB possono aiutare a identificare alterazioni della sensibilità all’insulina.

Recentemente è stato proposto di utilizzare i livelli di SHGB come marcatore biologico della IR, infatti, è dimostrato che l’insulina riduce la sintesi epatica dell’ SHBG (aumentando il testosterone libero).

Come abbiamo visto, una delle principali funzioni dell’insulina è controllare la glicemia, regolando l’ingresso del glucosio nelle cellule. Se queste non rispondono correttamente al segnale dell’insulina i livelli di glucosio nel sangue si mantengono elevati. Alti livelli di glucosio nel sangue inducono un’aumenta secrezione di insulina al fine di compensare questo problema (iperinsulinemia compensatoria).

Nonostante non si conosca esattamente la causa della PCOS, appare chiaro che l’iperinsulinemia ha un ruolo fondamentale nello sviluppo della sindrome.

Sappiamo che per effettuare diagnosi di PCOS almeno 2 dei seguenti “sintomi” devono essere presenti:

  • Oligo-ovulazione/anovulazione (diagnosi di oligomenorrea o amenorrea)
  • Iperandrogenismo
  • Ovaio policistico

L’IR inoltre, aumenta il rischio di fallimento dei trattamenti induttori dell’ovulazione ed il rischio di complicanze durante la gravidanza ( es.diabete gestazionale).

Come collegare l’insulino-resistenza con i segni della sindrome dell’ovaio policistico? [link a pdf]